앞서 설명된 것처럼 Long COVID의 흔한 증상으로 지속적인 호흡 곤란, 피로감, 기침, 흉통, 인지 장애 등이 다양하게 나타날 수 있으며, 그 중 가장 흔한 증상은 만성 피로와 기침이다. 코로나 감염 이후 기침 증상의 정확한 유병율에 대한 보고는 없으나, 한 온라인 설문 연구에 따르면 코로나 이후 2-3개월까지 증상을 호소하는 환자의 20-30%에서 기침이 있다고 하였으며, 1년 이후까지 기침을 호소하는 환자는 전체 확진자의 2.5%라고 한다.

코로나 이후 지속되는 만성적인 기침에 대해 알아보기 전, 코로나로 인해 다른 폐의 이상 소견 혹은 폐 섬유화 등과 같은 구조적 변화 등이 동반되었는지 확인하여야 한다. 다른 이상이 없는 상황에서 지속되는 기침은 cough sensitivity의 기전으로 이해할 수 있다 (Figure 1).

Figure 1. Proposed mechanisms of cough in SARS-CoV-2 infection

• SARS-CoV-2 might induce cough via neuroinflammatory and neuroimmune mechanisms. (Left) Direct infection or viral recognition by vagal sensory neurons or sensory neuron-associated glial cells could promote a neuroinflammatory state, characterised by neuronal or glial release of neuroactive inflammatory mediators. Neuroinflammation could occur at the level of the nerve terminal in the airways and lungs, within the vagus nerve containing the neuronal axons, at the level of the vagal sensory ganglia containing neuronal cell bodies, or at sites within the CNS responsible for integrating vagal sensory inputs. Neuroinflammatory mediators include neuronally released interferons and glial-derived ATP, which are important for antiviral responses within the nervous system. (Right) Traditional inflammatory cells, including dendritic cells, macrophages, neutrophils, and epithelial cells, involved in SARS-CoV-2 infection and viral recognition can also release a broad range of inflammatory mediators, including antiviral interferons, cytokines, prostanoids, lipid mediators, and ATP. Many of these mediators can activate or sensitise vagal sensory nerves via cognate receptors or gating ion channels, providing a neuroimmune axis for alterations in vagal sensory neuron activity. Sensory neuron activation could enhance inflammation via the release of neuropeptides, which facilitate inflammatory cell recruitment and activation in a process known as neurogenic inflammation. Collectively, these cascades could upregulate sensory neuron activation and input to brain circuits mediating cough. ACE2=angiotensin-converting enzyme 2 (or other viral entry factors). IFNAR=interferon receptor. P2X2/3=purinergic receptors. TLRs=toll-like receptors. TNFR=tumour necrosis factor receptor. TRPs=transient receptor potential channels.
• derived from WJS et al. The Lancet Respiratory Medicine, 2021

한 연구에서는 코로나 바이러스 (SARS-CoV-2)의 감염이 기침을 관장하는 감각 신경을 감염시켜 cough hypersensitivity의 기전인 neuroinflammation과 neuroimmune interaction을 유발할 수 있다는 가설을 제시하였다. 코로나 바이러스는 후각 및 미각 손실을 일으키는 것으로 알려진 만큼 감각신경의 감염이 일어남이 잘 알려져 있으며 기침을 유발하는 vagus nerve에도 감염을 일으킨다는 사실이 사람에서 밝혀진 바는 없으나 동물 실험을 통해 증명된 바 있다. 이러한 감염이 inflammatory cytokine의 분비를 증가시키며, vagus sensory neuron에 영향을 미쳐 cough hyper-responsiveness가 일어날 수 있는 것이다.

그렇다면 이러한 관점에서 COVID-19와 관련된 기침을 어떻게 치료해야할까?

Opioid-derived antitussive drug은 뇌간에서 기침 반응을 억제하는 기전으로 기침을 줄일 수 있지만, 초기에는 효과적일 수 있는 데 비해 장기적인 효과가 입증되지 않았고 부작용 및 남용의 우려가 있을 수 있다. 경구 스테로이드는 급성기 하기도 감염에 효과적인 것으로 알려져 있고 mortality를 줄인다고 알려져 있는데 반해, 기침 자체에 대한 효과는 밝혀져 있지 않다. 만성 기침을 유발할 수 있는 다른 진단적 프로토콜도 함께 진행되어야하는데, 위식도 역류라던지, ACE inhibitor 등의 치료 여부, 기도의 감염 등 다른 구조적 원인도 함께 확인되어야 한다.

코로나 이후 기침에 대해 대부분 만성 기침의 guideline에 따라 약물을 사용할 수 있으나, 코로나는 다양한 임상적 증상을 일으키므로 다른 comorbidity를 고려하여 약물을 사용해야 한다. Laryngeal and cough hypersensitivity를 줄이기 위해, gabapentin이나 pregabalin 등과 같은 neruomodulator의 사용이 chronic refractory cough를 호전시키는데 도움이 될 수 있다. 하지만 이러한 약제들은 피로감을 유발하거나 인지 장애를 악화시킬 수도 있다.

또한 상기도 감염의 cough sensitivity를 줄이는데 효과적인 antimuscarinic drug인 tiotropium 등과 같은 약물도 사용될 수 있으며, speech and language therapy 또한 도움이 될 수 있다. 그 외 만성 기침에서 사용되는 P2X3 receptor antagonist, gefapixant 등과 같은 약물 등도 고려할 수 있다.

코로나의 폭발적인 증가세가 주춤하면서, 코로나를 이미 겪은 환자들의 후유증에 대해 고려해야할 때이며, long-COVID에 대한 연구는 세계적으로도 진행되고 있다. 본 논문은 알레르기내과적 입장에서 쓰여졌으나, 코로나 이후 폐 질환 없이 지속적인 기침으로 이비인후과를 내원하는 환자들을 이해하는 데 도움이 될 것으로 생각된다. 별다른 이상이 없더라도 laryngeal hypersensitivity로 인해 기침을 지속적으로 하는 환자들에게 적절한 치료를 하는 것이 필요하며, 중간에 적절한 개입으로 증상이 더 길게 진행되는 것을 막을 수 있을 것으로 기대된다.

• References
• 1Song, Woo-Jung, et al. "Confronting COVID-19-associated cough and the post-COVID syndrome: role of viral neurotropism, neuroinflammation, and neuroimmune responses." The Lancet Respiratory Medicine 9.5 (2021): 533-544.
• 2Kang YR, Oh JY, Lee JH, Small PM, Chung KF, Song WJ. Long-COVID severe refractory cough: discussion of a case with 6-week longitudinal cough characterization. Asia Pac Allergy. 2022 Apr 25;12(2):e19.